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病態を理解!

理化学研究所(理研)多細胞システム形成研究センター非対称細胞分裂研究チームの石田義人客員研究員、六車恵子専門職研究員らの共同研究グループは、脊髄小脳変性症[1]の患者からiPS細胞を樹立し、小脳プルキンエ細胞[2]を分化誘導させ、病態の一部を再現することに成功しました。また、疾患由来の小脳プルキンエ細胞がある種のストレスに対して“脆弱性”を示すことを突き止め、この脆弱性を抑制する化合物の評価系を構築しました。

遺伝性神経変性疾患の一つである脊髄小脳変性症6型(SCA6)は、小脳神経細胞が選択的に変性、脱落する病気です。現在、有効な治療法は確立されていません。SCA6では、原因遺伝子の「CACNA1A」でグルタミン酸をコードするCAGリピート配列[3]が異常に伸長し、小脳プルキンエ細胞内にグルタミン酸が蓄積することが知られています。しかし、神経変性に至るメカニズムは明らかになっていませんでした。

六車専門職研究員らは、2015年にヒト多能性幹細胞[4](ES細胞および iPS細胞)から小脳神経細胞を作製する方法を開発しました。今回、その手法を応用し、SCA6患者の皮膚細胞あるいは血液細胞から樹立したiPS細胞を小脳プルキンエ細胞へと分化誘導して病態の一部を再現しました。CACNA1Aは、神経細胞に存在するP/Q型Ca2+チャネル[5]のα1サブユニットをコードする遺伝子です。SCA6患者由来の小脳プルキンエ細胞を観察した結果、健常人の同細胞に比べ、P/Q型Ca2+チャネルのα1サブユニットの「Cav2.1[5]」が異常に蓄積していました。また、患者由来プルキンエ細胞では、CACNA1AのC末端がコードする転写因子[6](α1ACT)、およびその標的分子(TAF1、BTG1)の発現が低下していることが分かりました。さらに、細胞にストレスを与えるような特殊な条件下で培養をすると、SCA6患者由来の小脳プルキンエ細胞は高い“脆弱性”を示し、異常な形態が現れました。この形態変化を指標に化合物評価を行ったところ、一部の既存薬にその脆弱性を抑える効果があることが分かりました。

今回開発した新たな病態モデルによって、これまで不明だったSCA6の病態解明と創薬研究への道が開かれると期待できます。また、患者から樹立したiPS細胞を用いた技術は、他の神経変性疾患の研究への応用が可能と考えられ、今後の疾患研究の進展に貢献する可能性が期待できます

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